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从机制、证据、指南和临床出发，GLP-1RA给心血管领域带来哪些变革？

图1：与会专家

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是近年心血管领域的焦点药物之一，随着循证证据的累积， GLP-1RA已被各大心血管相关指南推荐为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）合并2型糖尿病（T2DM）患者的一线治疗药物选择 ，指南更新带来实践变革，临床药物选择也相应发生变化。在第24届中国南方国际心血管病学术会议（以下简称“南方会”）上，众多心血管领域大咖共聚一堂，探讨GLP-1RA给心血管疾病管理带来的变革，精彩内容，让我们一睹为快。

新结构， 精析GLP-1RA的心血管获益机制

自1906年发现十二指肠提取物可以刺激胰腺分泌，GLP-1RA的发展已经走过百年历程。南方会上， 中国医学科学院吕晓希教授 回顾了GLP-1RA领域的大事件，从结构角度对GLP-1RA的心血管获益机制进行讲解。吕晓希教授表示，胰高糖素样肽-1（GLP-1）可通过依赖GLP-1受体、依赖非GLP-1受体和不依赖受体三种途径，发挥刺激胰岛素分泌、抗氧化、改善能量代谢和心血管保护等多重作用。研究显示，高GLP-1同源性的GLP-1RA具备良好的心血管保护作用。此外，长效GLP-1RA是药物稳定降糖的基础，利拉鲁肽和司美格鲁肽通过与白蛋白可逆性结合达成缓释机制，以此延长GLP-1RA半衰期，而司美格鲁肽作为唯一具有晶体结构的长效GLP-1RA，其半衰期延长长达7天，长效、强效、多效是其临床获益的重要原因。

新机制， GLP-1RA如何通过多靶点机制带来获益？

众多心血管结局研究（CVOT）已显示出GLP-1RA的心血管获益。剖析其获益机制，首先，GLP-1RA可以改善多种心血管代谢危险因素，如司美格鲁肽及利拉鲁肽具有强效降糖、降低体重、降低收缩压、改善血脂谱、缩小腰围等有益作用，早期控制心血管疾病风险。此外，GLP-1RA通过减少氧化应激、减少小而密低密度脂蛋白（sdLDL）、减少体内泡沫细胞、减少体内巨噬细胞、减少内皮功能障碍等多种途径抑制ASCVD发病的核心机制——动脉粥样硬化，同时可以改善动脉粥样硬化过程中的血小板聚集。

以上多管齐下的机制，有助于早期控制心血管风险因素，抑制动脉粥样硬化进展，中断心血管事件链，因此， 南方医科大学南方医院侯玉清教授 认为，“GLP-1RA通过抑制炎症因子、改善内皮功能、抑制血小板等多途径，强效降糖，对心血管具有保护作用，且兼具安全性。”

新理念， 心血管疾病综合管理变革已然到来

流行病学研究显示，我国近20年来心血管发病率及死亡率均呈现逐年上升趋势，特别是ASCVD死亡率在总心血管病死亡中所占比例不断攀升，防治形势日益严峻。我国糖尿病患病率和死亡率也呈上升趋势，患病人数居全球首 位 ^[1-3] 。 China Heart Survey研究显示，冠心病患者中，52.9%的患者合并T2DM ^[4] 。Capture研究中国亚组数据显示中国 T2DM 患者的心血管疾病患病率为33.9%，其中，ASCVD更高占94.9% ^[5] 。这些数据均指明，心血管疾病和糖尿病共病率极高。亟需寻找新的出路，助力心血管疾病合并T2DM患者管理。 国内外各大指南先后发布，为共病管理提供了指导意见。《2021 ESC心血管疾病预防临床实践指南》 ^[6] 指出， 对于T2DM伴ASCVD患者，推荐使用具有心血管获益的GLP-1RA 或钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i） 以减少心血管事件/改善心肾结局（I,A） 。中国《糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识》 ^[7] 等指南其中明确指出， 对于合并ASCVD或ASCVD危险因素的糖尿病患者，应优先考虑具有心血管获益的GLP-1RA以降低心血管疾病发生风险 。 广东省人民医院余丹青教授 在分享时表示，GLP-1RA可显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险，因此对于糖尿病合并ASCVD的患者，推荐使用。 复旦大学附属华山医院李勇教授 强调，合并其他ASCVD危险因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上， 即便血糖已得到控制，也应考虑选择有心血管获益的GLP-1RA，以降低心血管疾病风险 。 此推荐正是由于部分GLP-1RA充足的CVOT证据，例如LEADER研究 ^[8] 证实， 利拉鲁肽可降低患者MACE风险达13% ，SUSTAIN 6 ^[9] 研究则证实， 司美格鲁肽可以降低患者MACE风险达26% 。 中山大学附属第一医院麦炜颐教授 在会上表达了对GLP-1RA的期待，“ 部分GLP-1RA类药物对ASCVD和糖尿病可起到一箭多雕的作用 ，近年来备受指南青睐。在治疗过程中，GLP-1RA扮演了非常重要的角色，希望GLP-1RA能够帮助我国ASCVD合并T2DM的患者实现更多获益。”

新应用， 实例精析GLP-1RA临床获益

对于GLP-1RA的推荐，各大指南已经基本达成一致，那么在具体临床应用过程中，还需要注意哪些问题呢？对此， 南方医科大学南方医院吴平生教授 指出，GLP-1RA和SGLT-2i的心血管保护机制不同，其心血管获益更倾向于ASCVD主导的疾病。在具体临床应用时，可采用JAMA cardiology“5步法” ^[10] （第一步：启用GLP-1RA时首先需确定适用对象；第二步：明确不适合应用的患者，严格避免禁忌证，并关注其他注意事项；第三步：关注并调整患者联合应用其他类降糖药物；第四步：对患者进行监测与随访，确保患者正确应用GLP-1RA；第五步：对患者咨询作出指导，帮助患者有效应对GLP-1RA可能出现的主要副作用）。在联用GLP-1RA时，只需关注三类降糖药物的调整：逐步减量和停用磺脲类、基础胰岛素类药物，以降低发生低血糖的风险；停用二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i），而其他降糖药无需调整。 随后， 广州医科大学附属第三医院黄兆琦教授 通过临床实例对GLP-1RA的应用作出指导。一例是63岁男性、新发ASCVD合并T2DM酮症的患者，需要对血压、血脂、戒烟、饮食等进行综合管理，此前的治疗方案为恩格列净+二甲双胍+格列齐特+度拉糖肽，后因控糖效果不佳，更换治疗方案为 司美格鲁肽+ 恩格列净+二甲双胍 ，再后来减药为 司美格鲁肽 + 恩格列净 。 转换治疗后，患者糖化血红蛋白（ HbA _1c ）自11.8%降至8%，在综合治疗下，患者血脂谱也得以改善 ；另一例是T2DM合并慢性肾脏病、心力衰竭，糖尿病病史超过5年的中青年男性患者，实验室检查结果显示，该患者同样需要对血压、血脂、饮食、尿酸等进行综合管理，患者既往使用过阿卡波糖、维格列汀、达格列净、格列吡嗪等药物， HbA _1c 控制不佳，达到8.8%，调整为沙格列汀+达格列净后， HbA _1c 有所下降，但仍未达标， 遂调整为 司美格鲁肽 + 达格列净 ，最终 HbA _1c 降至6.8%。在综合治疗下，患者肌酐、血脂谱也得以改善 。黄兆琦教授表示，GLP-1RA可作用于多个靶点，多重机制往往产生放大级联效应，获益更多，且安全性高，依从性好，可简化降糖方案。 随后， 东莞市第三人民医院刘瑞杰教授 为我们介绍了一位三次入院，冠心病经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗的T2DM伴肥胖患者。患者第一次入院行PCI治疗时血糖控制尚可，至第二次返院时，血糖升高，给予达格列净+沙格列汀二甲双胍缓释片，至第三次入院时，在血糖、血脂达标下仍有心血管事件，提示心血管残余风险，并需要对冠心病、高血脂、蛋白尿进行管控。经 利拉鲁肽+ 二甲双胍 治疗后，患者肥胖改善， HbA _1c 自5.9%降至5.7%。刘瑞杰教授强调， 冠心病PCI术后要进行双联抗血小板治疗，关注血脂、血糖等指标是否达标，更要注重残余心血管风险的管理。部分GLP-1RA（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）经实践证明可有效降糖，改善血脂、血压、腹围，并减少心血管不良事件风险 。

总结

GLP-1RA结构独特，通过多途径实现安全且强效降糖及心肾获益，已成为推动心血管综合管理变革的领军药物 。相信在国内外指南共识的指引和规范的临床应用下，必将为我国ASCVD合并T2DM患者带来更多福音。 参考文献： [1]Zhao D,et al. Nat Rev Cardiol. 2019, 16(4):203-212. [2]IDF Atlas 9th edition. https://www.diabetesatlas.org/en/resources/. [3]Liu M, et al. Diabetes Metab. 2019 Jun;45(3):286-293. [4]Hu DY, et al. Eur Heart J. 2006 (27); 2573-2579. [5]Hong Tianpei, et al. CAPTURE. GW-ICC 2020 Poster: GW31–e1199. [6]Visseren, F.L.J., et al. Eur Heart J, 2021. 42(34): p. 3227-3337. [7]国家卫生健康委员会能力建设和继续教育中心.中华内科杂志,2021,60(5):421-437. [8]Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322. [9]Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:1834–1844. [10]Michael C Honigberg, et al. JAMA Cardiol. 2020 Oct 1;5(10):1182-1190. 快来“ 医生站网 页版 ”瞧一瞧

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